重视妇科恶性肿瘤内分泌功能保护及生殖管理
更新时间: 2019-07-10

  香港正版挂牌之全篇最完整篇,随着人类生活方式的变化以及恶性肿瘤筛查和诊断手段的不断完善,妇科恶性肿瘤的诊断年龄呈现年轻化趋势。同时,随着社会经济的发展,女性推迟生育的现象日益普遍。两方面因素共同作用,使得在诊断为妇科恶性肿瘤的患者中有相当的比例尚未完成生育。既往妇科恶性肿瘤的治疗主要关注如何最大限度地延长患者的生存时间,切除肿瘤本身或术后辅助放化疗,往往同时伴随着患者生殖功能、内分泌功能不可逆的损害甚至完全丧失。双侧卵巢切除术和(或)术后放化疗导致卵巢功能过早衰竭,丧失生育力以及女性性征,出现围绝经期症状,严重影响患者的生存质量;同时,与雌激素水平下降相关的骨质疏松、心血管疾病、认知障碍性疾病等风险增加,影响患者的最终生存时间。

  随着治疗手段的进步,肿瘤患者的生存率得到了提高,生存时间得以延长。在妇科恶性肿瘤生存者中,患者度过了心理应激期之后,很多年轻患者可能开始关注生存质量、生理及心理健康,其中很重要的方面包括维持女性的生理特征以及建立完整的家庭。近年来,对妇科恶性肿瘤患者生育力的保护取得了长足的进展,已经从理论关注进入到临床实践阶段。在制定妇科恶性肿瘤治疗计划时,对性腺内分泌功能的保护及对生育力的保留日益受到重视。美国临床肿瘤学会(ASCO)在2018年的指南中指出:对成年及儿童癌症患者,临床医生应尽早在开始治疗前与患者沟通生育力丧失的问题。对于满足保留生育力手术标准的患者,在不影响患者生存率以及患者对相关风险充分知情理解的前提下,可根据肿瘤病理类型及分期,个体化地设计手术范围,尽量保留患者的生育力。对行保留生育力手术的患者,术后应密切随访。卵巢癌中85%~90%为上皮性肿瘤,另有5%为生殖细胞肿瘤(其最高发病年龄为15~19岁),因此生育力的保护是生殖细胞肿瘤治疗的重要考虑因素。尤其是无性细胞瘤,多数能在早期被诊断,据统计,70%的患者在诊断时为ⅠA期,10%为ⅠB期,对侧卵巢受累率较低(10%~20%),且目前证据支持无性细胞瘤术后无需行进一步辅助治疗,因此为保留生育力手术的实施提供了良好的条件。对于早期卵巢上皮性肿瘤的生育力保留手术、早期子宫颈癌的广泛性宫颈切除术以及子宫内膜癌的激素治疗等目前也有相应的共识或指南。

  对于不能保留自然生育力(卵巢+输卵管+子宫)的患者,随着辅助生殖技术的进展,生育资源的保留(主要是指卵子或胚胎冷冻保存)目前已广泛用于临床。虽然目前卵巢组织的冷冻保存已有多例活产病例报道,但鉴于目前妊娠率仍较低以及对肿瘤复发的担忧,仍处于研究阶段。对于必须行子宫切除术的患者,进行全面的评估,尽量保留卵巢的内分泌功能,对于维持患者术后骨骼系统、心血管系统、神经系统的健康及避免围绝经期症状具有重要的意义。对于子宫切除术后的患者,目前我国禁止代孕技术;但是近来子宫移植技术取得了可喜的进步,2018年12月Lancet杂志报道了移植已故捐赠者的子宫获得活产的病例,国内也有移植活体亲属子宫获得活产的报道。相信随着技术的进步,将来子宫移植也可能应用于妇科肿瘤术后的患者。

  值得我们重视的是,保留生育力不仅仅是指保留卵巢、子宫或者冷冻卵子,还需要考虑达到良好的肿瘤治疗效果以及最大限度地保障后续妊娠率,并且保证孕期母胎的安全性。为此,我们要建立专业团队,不断改进治疗方法,建立多学科合作,进行充分的患者知情教育,完善伦理监察体系,最终实现母儿安全目标。

  妇科肿瘤医生应了解保护内分泌功能、保留生育功能手术的适应证、手术方法及相应的利弊风险;在制定诊疗策略时应将内分泌功能及生育力保留作为考虑的一部分,权衡患者的整体预后、生育力保留措施(非标准术式、延迟治疗、激素暴露等)对肿瘤预后的影响、治疗后患者生育的可能性、后续妊娠对肿瘤复发的影响等,在患者充分知情同意的前提下,选择合适的保留生育力的措施,可能是单独采用一种措施,也可以是几种措施联合应用。肿瘤治疗的紧迫性使得所容许的生育力保留实施时间非常有限,故根据患者的具体情况,选择合适的方法尤为重要,鼓励多学科团队合作,包括妇科肿瘤学、生殖医学、产科学等。

  生殖医学可协助选择并实施生育力资源(卵子、胚胎、卵巢皮质)的保存,而且在肿瘤治疗后可指导患者自然受孕,或者利用保存的生育力资源通过辅助生殖技术帮助患者妊娠。目前常用的生育力资源保存方法以及辅助生殖技术也有多种选择。胚胎冷冻是比较成熟的保留生育力的方法,但需要患者有稳定的婚姻关系,而且要求恶性肿瘤的治疗允许10~20d的促排卵过程的延迟。近年来随着冷冻技术的发展,尤其是玻璃化冷冻技术的进步,卵子冷冻的后续妊娠率大大提高,已成为目前比较成熟的保留生育力的方法之一,适用于青春期后的患者,尤其是未婚者。未成熟卵体外培养(IVM)适用于青春期后且病情严重、不允许肿瘤治疗延迟的患者,尤其是合并多囊卵巢综合征的患者,可直接穿刺卵巢中的窦卵泡,在体外培养至成熟卵子,继而冷冻保存,或者行体外受精形成胚胎后冷冻保存。青春期前、病情严重不允许肿瘤治疗延迟的患者,或者存在促性腺激素或性激素禁忌证的患者可考虑行卵巢皮质冷冻,待肿瘤治疗结束后可采用卵巢皮质移植,包括盆腔原位移植及异位移植(腹壁、肾被膜下、前臂、乳房等部位),以期待恢复患者的生育功能或者内分泌功能。植入前遗传学诊断(PGD)适用于有遗传风险的恶性肿瘤患者,如BRCA1或BRCA2突变携带者及Lynch综合征患者,对获得的胚胎活检后行基因检测,挑选不携带相应基因突变的胚胎移植,可降低子代再发相应恶性肿瘤的风险。

  在制定临床决策时,妇科肿瘤医生还要考虑患者的意愿,对患者进行充分的知情教育。告知患者保留内分泌功能或生育功能的手术需充分考虑到其风险利弊;保存生育力资源的措施可能延迟肿瘤治疗时间,需要促排卵及取卵操作,也同时伴有相应的风险及费用问题;即使采取生育力保留措施,其后妊娠率及妊娠结局仍具有不确定性。目前有关各种生育力保留措施最终的妊娠结局的研究报道有限,尚难以准确地预测患者后续的妊娠率。此外,还应告知患者生育力保存措施的母体及子代远期的安全性也尚无确切证据,仍需要进一步数据的积累。

  生育力保留作为一种仍处于不断发展中的技术,存在诸多不确定的问题,建立健全的伦理规范体系来监察相关技术的临床研究及临床应用尤为重要。2018年美国生殖医学协会(ASRM)伦理委员会更新了对于生育力保留治疗的伦理意见,指出不能因为担心子代的利益问题而拒绝给患者实施保留生育力的治疗;对于未成年人,其父母可以为其决定是否行保留生育力的治疗,但在可能的情况下,应尽量获得患者本人的许可;除非特殊说明的情况,在患者死亡后,其保存的配子或胚胎应销毁。此外,有些生育力保留措施,如卵巢皮质冷冻保存等,尚处于研究阶段,在开展此类技术时需要单位的伦理委员会(IRB)批准和监督。对于患者去世后其配子的处置问题,需要符合国家的法律及道德规范,不同国家的处置选择可能并不相同。目前我国在生育力保留方面仍无相关的规范出台,随着临床应用的增加及经验的积累,有望将来制定符合我国国情、法律原则、文化背景的伦理规范体系和制度,从而促进该技术健康稳步发展。

  从追求生存率的根治性治疗,到保留内分泌、生育功能的治疗,是现代医学模式从生物医学模式向生物-心理-社会医学模式变革的具体体现,不仅使患者能生存下来,而且能使其像“正常人”一样生活。随着对患者心理健康及其社会功能的关注和技术的不断进步以及伦理规范体系的健全,我们相信,妇科恶性肿瘤的保留内分泌、生育功能的治疗会使越来越多的患者受益。

  来源:张师前,魏代敏等,重视妇科恶性肿瘤内分泌功能保护及生殖管理[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,6:612-613.